国内市场优势不在，国产PD-1品种出海成风

2020年2月28日，君实生物与阿斯利康中国宣布达到战略合作，君实生物授予阿斯利康特瑞普利单抗注射液（商品名：拓益）在中国大陆地区非核心市场的推广权，以及后续获批上市的尿路上皮癌适应症的全国独家推广权。

无独有偶，在次日3月1日，备受瞩目的2020版国家医保目录也正式启用。与往年相比，2020版医保目录调入药品数量最多，惠及领域最为广泛，其中包括全球最新的肿瘤免疫治疗药物PD-1单抗。

本次君实生物与阿斯利康的合作，可以看作是国产PD-1在目前竞争格局白热化的一个缩影。在进入医保目录之后，各家企业都在盘算着如何在国内竞争格局刀刀见骨的情况下找寻新的利润增长点，而与大型跨国药企合作可以看成新的突围渠道之一。

合作的基础是优势互补

值得一提的是，本次合作的两家企业自身都有PD-1/L1产品上市。君实生物的特瑞普利单抗是最早获批上市的国产PD-1药物，目前已经获批的适应症为黑色素瘤和鼻咽癌，此外还于2020年5月提交了尿路上皮癌适应症的上市申请；而阿斯利康的度伐利尤单抗（anti-PD-L1）则于2019年12月9日在中国首次获批上市，目前仅有III期非小细胞肺癌一个适应症在中国获批。

“正是双方获适应症的差异，导致这两款产品一直没有产生正面的市场竞争冲突，反而有了合作基础。”北京鼎臣医药管理咨询公司创始人史立臣如是认为。

这种说法也得到了君实生物的认可。君实生物相关负责人在接受健康界采访时表示，“拓益目前已在黑色素瘤、鼻咽癌领域获批2项适应症，也是新版医保目录中唯一用于黑色素瘤治疗的抗PD-1单抗，此外，覆盖十多个瘤种、30多项特瑞普利单抗单药和联合用药临床研究正在开展，此次强强合作是对特瑞普利单抗商业化工作的补充与拓展。”

此次合作的另一个互补之处在于不同层级市场的商业渠道。根据这一原则，阿斯利康还将正式获得拓益在中国大陆地区非核心市场的推广权，以及后续获批上市的尿路上皮癌适应症的全国独家推广权，君实生物将继续负责拓益在中国大陆地区除尿路上皮癌之外获批适应症的核心市场推广。

何为核心市场与非核心市场？阿斯利康也回应称，核心市场主要包括部分三线及以上城市和部分四五线城市。与此对应的，非核心市场则主要指四五线以外城市，其中就包括了广阔的县域市场。

为何要将特瑞普利单抗已获批适应症的非核心市场授权出去？君实生物回应称，主要是基于双方优势互补的考虑，合作是对特瑞普利单抗商业化工作的补充与拓展，尤其是考虑到阿斯利康在基层市场的覆盖以及渠道拓展能力。

对此，史立臣告诉健康界，阿斯利康的县域市场团队比较完善，之前阿斯利康曾对外宣布进军县级肿瘤市场，成立了县域肿瘤团队，来推广其所有的肿瘤产品，包括已经被带量采购肺癌产品吉非替尼，这也是阿斯利康的优势。”他认为，为了尽快地覆盖市场，预计君实生物的PD-1产品将是薄利润，以量换价，因此利润应该不会很高。

PD-1产品纷纷出海

君实生物相关负责人还告诉健康界，双方也将继续探讨海外包括新兴市场在内的商业合作，在现有合作基础上积极探索扩大未来合作深度和广度的可能性，合力打造跨国药企与本土药企多管线合作的典范，共同推动中国本土创新药走出国门。

国产PD-1走出国门，对君实生物来说并非首次。2021年2月，君实生物就与美国Coherus公司就拓益在美国和加拿大的开发和商业化达成合作。君实生物授予Coherus特瑞普利单抗和两个可选项目在美国和加拿大的独占许可，以及两个早期阶段检查点抑制剂抗体药物的优先谈判权。

除君实生物之外，国内其他PD-1生产企业也通过选择与外资药企合作把目光转向海外市场。2021年1月，百济神州与跨国巨头诺华就替雷利珠单抗在欧美日等多地区的开发、生产与商业化达成合作与授权协议。

根据协议，百济神州将获得6.5亿美元的首付款，并有资格在达到注册里程碑事件后获得至多13亿美元的付款、在达到销售里程碑事件后获得2.5亿美元的付款，另有资格获得替雷利珠单抗在授权地区未来净销售20%-30%的特许使用费。这也创下目前国内单品种药物授权交易金额最高记录。

2020年8月，信达生物授予跨国巨头礼来信迪利单抗在中国以外地区的独家许可，礼来将致力于将信迪利单抗推向北美、欧洲及其他地区。礼来付给信达生物累计超10亿美元款项，包括2亿美元的首付款和高达8.25亿美元的开发和销售里程碑付款。另外，信达生物还将收到两位数比例的净销售额提成。

除了新型生物药企之外，国内药企市值一哥恒瑞医药也不甘落后。2020年4月，恒瑞医药将旗下PD-1品种卡瑞利珠单抗有偿许可给韩国 Crystal Genomics公司（简称“CG公司”）。

根据协议，CG公司将获得在韩国的独家临床开发、注册和市场销售的权利。恒瑞医药将获得150万美元的首付款，研发里程碑付款不超过200万美元。CG公司将根据实际年净销售额向恒瑞支付累计不超过8425万美元的里程碑款。CG公司将按照约定比例从其年净销售额中向恒瑞支付销售提成，提成比例范围为10%至12%。

国内PD-1药企相继出海的背后，是这一药物的国内市场已经逐步趋于干涸。几年前，PD-1药物尚能被称之为中国新药研发的标志性产品，在默沙东和BMS的O药和K药在欧美市场获得巨大成功之后，一个席卷全球整个制药工业的PD-1狂潮随之兴起。然而不到10年，PD-1项目遍地开花，共有154个PD-1在做临床实验，其中已上市的有8个 。

更令人始料未及的是，中国如今已经成为PD-1投资和研发的热土：全球超过一半的PD-1由中国企业研发或合作开发，全世界已经上市的8款PD-1抑制剂，国产PD-1就占据了一半。

在国内PD-1赛道已经过热的情况之下，再加上医保控费的大背景，国内PD-1市场已经较之以往在缩水。西南证券杜向阳团队在研报中认为，由于医保谈判的强势介入，国内的PD-1总市场空间已经有之前的305亿元收缩到236亿元。

国内PD-1市场虽然有所收缩，但是在国外，PD-1市场依旧处于蓝海。根据知名市场分析机构Research and Markets的预测，未来全球PD-1/PD-L1销量将保持23.4%的年复合增长率，至2025年有望达500亿美元。在此情况之下，不少药企开始出海寻找新蓝海。

除了药企可以在全球PD-1市场分得一杯羹外，另一个大背景是国家也在扶持推动创新药出海。“中国2020年的时候出台了很多的政策，比如在质量层面有一致性评价，在研发审批层面加入ICH，数据全球共享。标准一致是一体化的前提，中国在努力加入全球医药经济一体化之中。”史立臣说。

适应症或成制胜关键

海外积极布局，国内抢占市场，那么具有哪些优势的企业有望在激烈的竞争中脱颖而出？天津一家药企的研发人士李灵君认为，国外市场，主要以O药和K药为主，而产品价格都非常高，中国PD-1产品出国是个正确的选择；但是企业们走出去也面临两个问题，一是中国PD-1产品是否有国外的销售渠道；二是走出国门要经过所在国家的临床数据认可。

“药品进入到其他国家，相关的临床数据要经过当地药品监管部门的认可；如果是加入到ICH（国际人用药品注册技术协调会）的国家，研发数据相互认可，审批要简单一些，如果没有加入ICH，那进入当地市场还要重新进行临床检验，耗费时间不能确定。”李灵君分析。

君实生物相关负责人也表示，公司管线上的源创药物都遵循国际标准研发，符合国际和国内同步申报要求。“目前，特瑞普利单抗（抗PD-1单抗）、JS004（抗BTLA单抗）、JS006(抗TIGIT单抗)、JS016（etesevimab，新冠病毒中和抗体）都同时获得了本土和海外的临床试验批准，其中，特瑞普利单抗已在黏膜黑色素瘤、鼻咽癌、软组织肉瘤领域获得美国FDA授予1项突破性疗法认定、1项快速通道认定和3项孤儿药资格认定，计划将于近期递交美国上市申请（BLA），有望成为在海外市场最早实现商业化的国产抗PD-1单抗药物；JS016（etesevimab）目前已在美国、意大利获得紧急使用授权。”该负责人说。

李灵君告诉健康界，这些企业若想获得更多的市场份额：一是适应症多，具有临床数据支持其与多种药物联用；二是有完备的学术推广团队，能将前沿学术信息直达KOL和一线用药医生；三是成本控制好，具有产率优势等。

目前，各家药企对PD-1产品均采取“大适应症+小适应症”的布局。一方面，专注布局患者基数大的主要癌种占据市场，如肺癌、肝癌、胃癌、食管癌四大高发病种；另一方面，研发竞争对手尚少的小癌种，寻求差异化竞争。李灵君表示，这种“大适应症+小适应症”的布局是为了放量，抢占医院终端渠道，也为后续新获批的适应症铺路。

对比来看，四家本土药企的PD-1产品，恒瑞医药卡瑞利珠单抗已获批上市适应症包括霍奇金淋巴瘤（3L）、肝细胞癌（2L）、非鳞状非小细胞肺癌（1L联合）、食管鳞癌（2L）。其在研适应症包括肺、肝、淋巴等8个部位的肿瘤；联用方案主要包括化疗和阿帕替尼，与阿帕替尼的联用适应症包括非小细胞肺癌、小细胞肺癌、肝癌、胃癌、三阴乳腺癌。

信达生物信迪利单抗已获批上市适应症包括霍奇金淋巴瘤（3L）、非鳞状非小细胞肺癌（1L联合）。其在研适应症包括肺、肝、结直肠癌等8个部位的肿瘤；联用方案主要包括化疗、IBI305(贝伐珠单抗的生物类似药)、IBI310(CTLA-4单抗)。

百济神州替雷利珠单抗已获批上市适应症包括霍奇金淋巴瘤（3L）、尿路上皮癌、鳞状非小细胞肺癌（1L联合）。其在研适应症包括肺、肝、鼻咽等7个部位的肿瘤；联用方案主要包括化疗、泽布替尼，与泽布替尼的联用适应症为B细胞恶性肿瘤。

君实生物特瑞普利单抗已获批上市适应症为黑色素瘤（2L）。其在研适应症包括肺、肝、肾等10个部位的肿瘤；联用方案主要包括化疗、仑伐替尼、贝伐珠单抗和阿昔替尼，与仑伐替尼和贝伐珠单抗联用是治疗肝癌，与阿昔替尼联用是治疗肾癌和黑色素瘤。

可以看出，布局肺癌、胃癌、肝癌、食管癌四大适应症的产品已经非常拥挤。不止上述四家本土药企，实际上每个适应症国内均有10家以上的企业布局。对此，李灵君便认为，在这些适应症上，未来的竞争格局将成为二八分化，销售实力较强、临床数据扎实的五六家厂家占据80%的市场份额，这也意味着后来者很难有所突破。

在国产PD-1纷纷走向世界的征程中，也是国内生物药企脱胎换骨的重要时刻。疫后新时代，如何把握健康财富新机遇，值得大健康产业链上的每一方深入思考与创新出击。在此背景下，2021健康界峰会之中国健康财富大会拟于2021年5月21-23 日在北京国际会议中心隆重举行。中国健康财富大会齐聚政产学研企业等领域精英，共商合作共谋发展，分享健康中国新时代大健康产业新财富的智取之道。

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