特瑞普利单抗三线治疗胰腺腺泡细胞癌（PACC）患者获疗效突破

研究背景

胰腺腺泡细胞癌（PACC）是由形态上与腺泡细胞相似的细胞组成的恶性上皮肿瘤，其发病率较低，仅占胰腺肿瘤的1%~2%。临床通常推荐PACC患者积极接受手术切除，但由于PACC缺乏前瞻性RCT证据和有效的指南共识指导，不可手术切除的PACC患者长期以来一直无法得到标准而规范的治疗。

近年来随着多学科MDT的发展，以PD-1/PD-L1抑制剂为主的免疫治疗正使越来越多的癌症患者得到获益。特瑞普利单抗是首个国产上市的抗PD-1的人源化免疫球蛋白G4单克隆抗体，其拥有特异化的抗原决定簇（CDR）和更高的PD-1亲和力，可有效活化细胞毒性T淋巴细胞并抑制肿瘤的生长。

目前已有关于特瑞普利单抗一线治疗转移性胰腺癌（PDAC）患者的报道，Shui等选择特瑞普利单抗+AG方案治疗一名58岁的胰腺导管腺癌肝转移患者，前2个疗程后患者转移灶出现部分缓解（PR，RECICIST 1.1标准）, 4个疗程后反复CT扫描显示患者原发病灶亦出现缩小，且患者CA199水平从8015 U/ml降至553.7 U/ml。治疗期间患者未出现任何严重不良事件，证明AG + 特瑞普利单抗为转移性PDAC患者提供了一种反应良好、毒性可控的新联合治疗方法。

2020年11月四川大学华西医院曹丹教授在《Tumori Journal》上发表了一篇case report: Efficacy of chemotherapy combined with toripalimab inPD-L1-positive and high tumor mutation burden pancreatic acinar cell carcinoma:case report证实了特瑞普利单抗在PD-L1阳性、高肿瘤突变负荷（TMB）的不可切除PACC患者身上取得了优异疗效。

病例报道

该例患者68岁，在2019年4月入院后首先接受了AG方案化疗（吉西他滨 1000mg/m2，白蛋白紫杉醇125mg/m2 d1 d8，Q3W）2个疗程后患者因出现严重副作用及疾病进展而转用SOX方案化疗（奥沙利铂 150mg d1，S-1 50mg 2次/日 d1-14，Q3W）。但不幸的是，患者在经历2个疗程的SOX方案治疗后再次出现疾病进展，CT扫描显示腹膜后淋巴结转移明显扩大。

基因测序显示患者肿瘤组织为微卫星稳定（MSS）、肿瘤突变负荷（TMB）为高，并伴随FANCA缺失，免疫组化结果显示1%的肿瘤细胞表达PD-L1（图2）。考虑到患者情况有利于免疫治疗开展，2019年8月患者接受特瑞普利单抗注射（240mg d1，Q3W）+SOX方案（奥沙利铂 150mg d1，S-1 50mg 2次/日 d1-14，Q3W）的联合治疗。两个疗程后，患者胰头、双肺、腹腔和腹膜后淋巴结的肿瘤大小均有所缩小。四个疗程后，影像学结果显示患者出现PR（图1）。患者在治疗期间主要发生的不良事件为2级瘙痒(CTCAE 4.0)，但患者对其耐受度良好。

遗憾的是由于新冠疫情停止治疗2月，患者于2020年3月发现疾病进展后采用姑息治疗，并于2020年6月去世。但该病例证明：特瑞普利单抗与SOX方案的联合治疗可能是PD-L1表达阳性、高TMB和FANCA缺失的PACC患者的有效选择。随着胰腺癌免疫治疗的发展，我们可期待特瑞普利单抗为更多胰腺癌患者带来福音。

图1. 患者不同时期的CT病灶图像，可见接受特瑞普利单抗+SOX联合治疗后病灶显著缩小。

图2. 患者病灶的苏木精和伊红（H&E）染色（上）和免疫组化（IHC）图像（下）。NGS结果显示患者为高TMB及FANCA缺失；IHC结果显示PD-L1表达为阳性。

作者点评

1. PACC是一种罕见肿瘤，由于目前缺少前瞻性临床试验证据，且晚期患者的治疗方案尚无标准，故化疗不敏感PACC患者的后续治疗通常是临床医生面临的棘手问题。

2. 本病例通过第二代基因测序发现患者高TMB和FANCA缺失，免疫组化结果显示PD-L1表达阳性。其中PD-L1阳性和高TMB作为免疫治疗的生物标志物提示患者可能从免疫治疗中获益；FANCA的缺失提示了患者DNA损伤修复系统（DDR）异常，在之前的研究中报道了具有DDR通路缺陷的肿瘤对免疫治疗敏感，同时FANCA属于DDR通路之一同源重组修复通路（HRR）上的一个基因，HRR功能失调或缺陷的肿瘤可能对含铂化疗敏感。

综上因素及病人身体状况，我们考虑了免疫联合含铂化疗的方案进行治疗。临床结果也表明使用特瑞普利单抗与SOX方案的联合治疗在PD-L1阳性，TMB高及FANCA缺失的PACC患者治疗的良好疗效和安全性，提示特瑞普利单抗联合SOX方案可能作为该类PACC患者治疗的有效选择。

参考文献

1. Xu HJ, Wang X, Zhou S, etal. Efficacy of chemotherapy combined with toripalimab in PD-L1